蛋白质是生物体的必要组成成分，创新药物设计、酶的改造与优化等研究都离不开对蛋白质结构与功能的研究。依托国家“863”、“973”和基金委项目，我们系统开展了以蛋白质结构为靶标的药物设计与药物代谢研究，成果如下：一、H5N1病毒神经氨酸酶的药物设计  H5N1是甲型流感病毒的一个亚型，通常在鸟类及禽类间传播，但上世纪90年代发现能够传染人类并具有高致病性、高变异性，不仅成为卫生防疫中被日益关注的对象，而且多次在世界各国造成对家禽养殖业的重大打击。流感病毒表面的植物血凝素(H)和神经氨酸酶(N)是目前主要的靶标蛋白。我们借助N9病毒的神经氨酸酶晶体结构构建了N5的神经氨酸酶同源模型，阐明了其与药物小分子的结合方式，并解释了几种突变体产生抗药性的结构机制，为靶向H5N1神经氨酸酶的新型药物的设计开发提供了理论指导。二、SARS病毒靶标蛋白的药物设计  严重急性呼吸综合征(Severe acute respiratory syndrome, SARS)是由一种新的冠状病毒引起的高致命性传染病，在其爆发初期因为没有有效的治疗手段曾对全世界尤其是我国造成极大影响。在其主要蛋白酶的结构得以确定后，以其为靶标我们迅速完成了一种抗SARS八肽的设计、合成和生物活性评估。实验证明该八肽制剂对病毒有一定的抑制作用，作用强弱与剂量有一定的相关性，其半数有效浓度(EC50)值比其他药物小2个数量级，可以作为药物先导化合物。(魏冬青等“一种抑制冠状病毒的多肽及其衍生物”,专利号：ZL200410018679.3)三、药物代谢酶CYP450的单核苷酸多态性(SNP)的研究与药物的类药性一体化预测软件的开发  CYP450是人体内重要的代谢氧化酶，参与代谢了超过90%的现有药物。CYP450存在大量的SNP位点，造成不同个体在表达水平、结构、活性等方面存在不同程度上的差异，表现为不同个体与人群对于相同药物的反应有明显不同。我们对SNP引起的CYP450活性改变的数据进行收集，并整理到相关的数据库，使用生物信息学方法辅助药物分子的筛选和药物先导化合物的确定。同时利用分子模拟和结构分析方法，研究CYP450酶在单个氨基酸突变情况下所产生的结构和酶活性的变化，探索相应SNP表型的物质基础，使得信息学分析获得的相关性上升到分子结构上的因果关系，对指导个性化用药和药物设计的相关规律进行了初步探索。  本项目的研究成果在国际化学领域的顶级期刊《JASC》(IF= 14.357)、以及《Med Chem》、《BBRC》等杂志上发表，对病毒靶标和药物设计的研究领域提供重要的指导意义。项目申报的8篇代表性文章在SCIE中的总他引次数为637次，其中代表性论文8在SCIE中的他引次数为228次。